1 INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Leigh es un trastorno
hereditario no frecuente que se acompaña con degeneración del sistema nervioso.
Esta condición comienza a manifestarse a partir de los 3 primeros meses de
haber nacido el bebé hasta el primer año de vida. Tanto la sintomatología del
síndrome como los signos se manifiestan de forma rápida además de tener un
progreso veloz, el cual tiende a empeorar si se contrae alguna infección viral.
En los primeros síntomas que podemos mencionar son la incapacidad del bebé de
poder controlar su cabeza y de realizar movimientos con voluntad, además que
también presenta problemas con el reflejo de succión. Además de esta
sintomatología mencionada se puede presentar falta de apetito, vómitos,
irritabilidad ocasional, entre otros. Según la enfermedad de Leigh avanza, el
tono muscular se debilita y presentará otros problemas relacionados al
movimiento e incluso neuropatía periférica (disfunción de nervios periféricos)
llegando a generarse problemas en el aparato cardiovascular, respiratorio y en
los riñones.
Esta enfermedad puede estar relacionada con
el ADN mitocondrial (por herencia materna) o al ADN nuclear y tiene varias
causas posibles, entre las cuales se mencionan alteraciones en la correcta
funcionalidad de la mitocondria, lugar en donde produce la mayor parte de la
energía que necesitan nuestras células. Estas alteraciones pueden conllevar a
anomalías genéticas que están relacionadas con defectos de complejos de la
cadena respiratoria de electrones, las cuales son de mal pronóstico.
En cuanto a la relación de este Trastorno
neurodegenerativo con el ciclo de Krebs se va a dar debido a la ausencia del:
Complejo Piruvato Deshidrogenasa, Complejo I – IV de la cadena respiratoria. La
combustión de rutas catabólicas de moléculas como carbohidratos, ácidos grasos,
proteínas van a formar intermediarios energéticos como lo son el NADH Y EL
FADH2, mismos que serán oxidados en la cadena respiratoria para poder obtener
ATP.
Por medio de la glucólisis y sus reacciones
obtenemos el piruvato, sustrato utilizado en el complejo Piruvato
Deshidrogenasa, en esta enfermedad veremos ausente este complejo donde se oxida
el Acetil CoA, alterando la formación del ATP. La Acetil CoA se oxida dentro de
la mitocondria, siendo un compuesto de alta energía formado a partir de
Coenzima A.
La Acetil CoA en el ciclo de los ácidos
tricacarboxílicos pasa a CO2 Y H2O, obteniendo a través de las reacciones de
este ciclo equivalentes reductores como los son NADH Y FADH2 importantes en la
cadena transportadora de electrones, estos equivalentes serán los encargados de
donar electrones al COMPLEJO I en caso del NADH y al COMPLEJO II en el caso del
FADH2.
Los electrones comienzan su transporte ya
sea en el complejo I O II según el equivalente reductor, continúan su paso a la
proteína Ubiquinona, pasan al complejo III, los electrones se entregan al
Citrocromo C1, finalmente llega al complejo IV donde transporta los electrones
hacia el oxígeno y formará como producto final agua. A través del bombeo de
protones se da paso al complejo ATPasa, donde en la subunidad F1 se produce la
formación de ATP.
ATP que será utilizado en todos los
procesos para el funcionamiento y equilibrio del ser humano y que en esta
enfermedad su formación se verá alterada.
Pero ya profundizaremos a más detalle acerca de la enfermedad de Leigh y su relación con el ciclo de Krebs
2
ENFERMEDAD DE LEIGH
Es el estudio de las estructuras fisiológicas y enfermedades relacionadas con las mitocondrias ha sido objeto de muchos científicos a lo largo de la historia, podemos referirnos al caso de un niño descrito por Denis Leigh en 1951 que tenía sus propias manifestaciones clínicas del síndrome, que hoy lleva su nombre, cada vez se conocen más personas, pero se ha avanzado poco en establecer un tratamiento que pueda alargar la esperanza de vida de los pacientes. El síndrome de Leigh, descrito por primera vez en 1951 por el neuropatólogo británico Denis Leigh, se presenta con una incidencia hasta de 1 en 40 000 recién nacidos vivos, sin predilección por género o raza y puede alcanzar una frecuencia hasta de 1:2000 RN en ciertas poblaciones como en Canadá. El cuerpo humano como máquina perfecta requiere del aporte de biocombustibles (carbohidratos, lípidos y proteínas) para obtener la energía química requerida por diversos procesos biológicos para mantener la homeostasis (1).
El metabolismo de estos combustibles
en el organismo se logra a través del uso de distintas vías catabólicas y
anabólicas, las cuales requieren del coordinado funcionamiento de elementos
celulares, es decir de la buena comunicación entre los orgánulos de cualquier
célula en el organismo. Tras el correcto metabolismo de los combustibles
biológicos en las células, finalmente obtenemos moléculas de energía química en
forma de ATP que son necesarias para llevar a cabo procesos tales como; paso de
moléculas a través de la membrana celular, movimiento de flagelos, contracción
muscular, entre muchas otras funciones vitales. La mayor parte de esta energía
química se obtiene gracias a la participación de la mitocondria.
2.1
Identificación
conceptual del síndrome de Leigh
Podemos describirla, ya mencionada
anteriormente, como encefalomielopatía necrotizante subaguda, es una de las
enfermedades más comunes de origen mitocondrial. La SL es causada por una
producción insuficiente de energía, causada por defectos en los genes que
codifican ciertos complejos mitocondriales; los genes afectados pueden ser
nucleares o mitocondriales, lo que explica que se hayan encontrado diferentes
mecanismos genéticos, entre ellos la herencia autosómica recesiva y materna,
que a su vez hace el diagnóstico molecular. más difícil. Clínicamente, se
manifiesta como una degeneración del desarrollo cognitivo y pérdida de
habilidades motoras, acompañadas de un deterioro motor rápidamente progresivo
(2).
Por lo general comienza en los bebés
entre las edades de tres meses y 12 meses, a menudo después de una infección
viral. En raras ocasiones, comienza en adolescentes y adultos. Los signos y
síntomas suelen progresar rápidamente y pueden empeorar durante cualquier
infección viral. Los primeros síntomas son la falta de succión en los bebés y
la pérdida de control de la cabeza y de los movimientos voluntarios. Estos
síntomas pueden ser acompañados con pérdida de apetito, vómitos, irritabilidad,
llanto continuo y convulsiones. A medida que la enfermedad progresa, los
síntomas incluyen debilidad generalizada, falta de tono muscular, espasticidad,
trastornos del movimiento, incapacidad para coordinar el equilibrio, la marcha
o los movimientos de los ojos y neuropatía periférica con episodios de acidosis
láctica, que puede conducir a un deterioro de la respiración, del corazón y de
la función renal. En algunos casos hay un aumento en el tamaño del músculo
cardíaco.
2.2
Síntomas
Los síntomas del síndrome de Leigh
varían mucho de persona a persona. Y la mayoría de los pacientes se presentan
con problemas del sistema nervioso central y alteraciones del sistema nervioso
periférico, sin problemas en otros órganos (3).
2.2.1
Los siguientes hallazgos
neurológicos pueden estar presentes en pacientes con síndrome de Leigh:
§ Anormalidades en el sistema nervioso
central
§ Retraso en el desarrollo o regresión
§ Movimientos anormales de los ojos
§ Debilidad de los músculos que controlan el
movimiento del ojo
§ Atrofia óptica
§ Problemas para coordinar los movimientos
(ataxia)
§ Dificultades en la alimentación (disfagia)
§ Retinitis pigmentosa
§ Parálisis de los nervios craneales
§ Debilidad
§ Tono muscular pobre (hipotonía)
§ Contracciones musculares involuntarias
(distonía)
§ Anomalías respiratorias
§ Sordera
§ Alteraciones del sistema nervioso
periférico
Por lo general el síndrome de Leigh
trae consigo otros síntomas que causa alteraciones neurológicas, hay pacientes
que también tienen alteraciones en otros órganos. Y algunos pacientes que
tienen alteraciones en otros órganos y muy pocas alteraciones neurológicas.
Algunas de las anormalidades no neurológicas del síndrome de Leigh son:
§ Características físicas distintas
§ Alteraciones hormonales (estatura corta o
tener mucho pelo (hipertricosis)
§ Músculo del corazón aumentado de tamaño
(miocardiopatía hipertrófica)
§ Diarrea
2.3
Causas
Esto puede ser causado por
alteraciones (mutaciones) en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en el ADN nuclear.
Los genes son formados de ADN. La mayoría del ADN se encuentra en el núcleo de
la célula (ADN nuclear) y en menor cantidad se encuentra en las mitocondrias
(ADN mitocondrial o ADNmt). Se estima que la mayoría de los casos son causados
por una mutación en el ADN nuclear y que más o menos entre 10% - 40% de los
casos de síndrome de Leigh son causados por una mutación en el ADNmt.
Entonces tendrá múltiples causas que
implica todo un defecto en la producción aeróbica de energía, que puede afectar
desde el complejo de la piruvato-deshidrogenasa hasta la ruta de la
fosforilación oxidativa. La mayoría de las mutaciones se encuentran en el
genoma nuclear. Los genes identificados hasta el momento codifican para una de
las subunidades del complejo de la piruvato-deshidrogenasa (PDH), una de las
subunidades de los complejos respiratorios I o II, o una proteína involucrada
en el ensamblaje del complejo respiratorio IV. Y la causa genética de una serie
de casos de síndrome de Leigh sigue siendo desconocida a pesar de la presencia
de un defecto bioquímico específico en algunos de los casos (4).
2.4
Herencia
El patrón de herencia del síndrome
de Leigh depende de la mutación específica que causa la enfermedad en un
individuo. Estas mutaciones se pueden heredar de forma autosómica recesiva,
recesiva ligada al cromosoma X o como mutaciones en el ADN mitocondrial. En
algunos casos del síndrome de Leigh, no se puede determinar la causa genética.
La forma autosómica recesiva del síndrome de Leigh está asociada con mutaciones
en varios genes diferentes. Estos genes causan deficiencias enzimáticas
específicas. Todos estos diferentes defectos genéticos parecen tener un efecto
común en el sistema nervioso central, lo que lleva a un deterioro neurológico
progresivo.
2.5
Diagnóstico
El diagnóstico de este síndrome se basa en la resonancia magnética cerebral, que muestra una topología específica de lesiones en los ganglios basales y el tronco encefálico, a menudo asociada con leucodistrofia y atrofia cerebral. Las concentraciones de ácido láctico en el líquido cefalorraquídeo y la sangre siguen aumentando. El diagnóstico etiológico se basa en el análisis bioquímico en busca de defectos potenciales en la producción de energía. El piruvato deshidrogenasa se analiza en cultivos de fibroblastos de piel o leucocitos, mientras que la fosforilación oxidativa se analiza más completamente en músculo o hígado.
Otro método de diagnóstico sería el
prenatal que es posible en los casos con una anomalía genética conocida en un
gen nuclear, pero es mucho más difícil cuando la alteración afecta a un gen del
mtADN. Cuando sólo se ha identificado el defecto bioquímico, el diagnóstico
prenatal se hace complejo por dificultades técnicas potenciales en el análisis
bioquímico de amnióticos, así como la posibilidad de que estas células no
expresen el defecto detectado en los fibroblastos de la piel.
2.6
Tratamiento
El tratamiento del síndrome de Leigh
se dirige a los síntomas específicos presentes en cada persona. Puede incluir
el uso de bicarbonato de sodio o citrato de sodio para el manejo de la acidosis
láctica o el uso de medicamentos anti-convulsivos para las convulsiones, así
como el tratamiento de la distonía y miocardiopatía, y de los problemas
nutricionales. Aunque también No hay tratamiento específico para la enfermedad
de Leigh. Se han propuesto varias vitaminas o cofactores, incluyendo la
vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina) carnitina y la coenzima Q10, y
se pueden probar de forma sistemática. Para pacientes con deficiencia en
piruvato-deshidrogenasa se ha propuesto una dieta cetogénica.
2.7
Estadísticas
Según los datos de prevalencia de
estudios realizados en Australia y Suecia, la prevalencia estimada del síndrome
de Leigh es de 1 por cada 30 000 o 40 000 nacidos vivos. La tasa de natalidad
del síndrome de Leigh asociado con el tipo mitocondrial oscila entre 1:100 000
y 1:140 000. La prevalencia del síndrome de Leigh relacionado con el ADN
nuclear es de aproximadamente 1:40.000. El síndrome es más común en ciertas
poblaciones. Por ejemplo, en la región de Saguenay-Lac-Saint-Jean de Quebec,
Canadá, el síndrome afecta a 1 de cada 2000 nacimientos. Una variante
específica llamada variante farro tiene una incidencia de 1 en 1.700. La
variante de las Islas Feroe es más común entre las personas que viven en las
Islas Feroe. El síndrome de Leigh se considera el trastorno mitocondrial más
común en la infancia (5).
3
BASES BIOQUÍMICAS DEL SÍNDROME DE
LEIGH
Vamos a ver que las vías metabólicas como las conocemos van a ser usadas en el catabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas que van a llegar a la mitocondria tras una formación de moléculas de Acetil CoA, que va a ser metabolizada por el ciclo de los ácidos tricarboxílicos para tener los cofactores finalmente reducidos, NADH+2 y FADH2 que van a ser oxidados en la cadena respiratoria (ciclo de Krebs) para poder así obtener ATP.
Vamos a ver que en los casos de los
carbohidratos,tanto la glucólisis aeróbica como anaeróbica van a ser vías importantes para el aprovechamiento de
estas moléculas, teniendo en cuenta la serie de reacciones que tiene la
glucólisis anaeróbica en el citosol celular, vamos a ver que como resultado
tenemos el Piruvato, el cual será sustrato para el complejo piruvato
deshidrogenasa quien oxidará la molécula de piruvato en Acetil CoA en la
mitocondria.
La molécula de acetil-CoA está
compuesta por coenzima A. La molécula de coenzima A contiene adenina, ribosa,
ácido pantoténico y un grupo tiol, este último reacciona con el grupo carboxilo
para generar finalmente una molécula de acetil-CoA, es un compuesto y a su vez
una sustancia energética de alto grado, por lo que puede aportar su grupo
acetilo en el ciclo TCA.
En el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos la molécula de Acetil CoA será metabolizada hasta CO2 y H2O,
así mismo en la serie de reacciones que forman parte de este ciclo se obtienen;
3 NADH + H, 1 FADH2 y una molécula de GTP. Los cofactores reducidos (NADH + H y
FADH2) que se producen en este ciclo son importantes debido a que fungen como
transportadores de los electrones que se obtienen tras el catabolismo de los
combustibles biológicos, por tanto, estos cofactores resultantes del ciclo de
Krebs o de los ácidos tricarboxílicos, donarán posteriormente dichos electrones
al primer complejo de la cadena respiratoria en el caso del cofactor NADH + H o
al Complejo II en el caso del cofactor FADH2, tras una serie de reacciones en
el que estos cofactores se oxidan y los complejos se reducen.
Los cofactores reducidos que se
obtienen en la glucólisis anaeróbica del citosol celular no pueden atravesar la
membrana mitocondrial, por lo tanto, para ingresar hacen uso de las lanzaderas
glicerol – 3 – fosfato (principalmente en células cerebrales y musculares) y malato
– aspartato (principalmente en hígado y corazón), las cuales introducen los
electrones de los cofactores reducidos desde el citoplasma hacía la
mitocondria.
El paso de electrones a través de la
cadena respiratoria comienza en el complejo I o II, posteriormente pasan a la
ubiquinona (Q), en seguida al complejo III, este reduce al citocromo y
finalmente el citocromo reduce al complejo IV, el cual donará 2 electrones al
Oxigeno para la formación de una molécula de Agua, cabe destacar que el paso de
los electrones a través de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria
se lleva a cabo desde el complejo que presenta un Potencial de Reducción
Estándar menor hacía el complejo que tiene un Potencial de Reducción Estándar
mayor, es decir, desde el complejo con una menor afinidad por los electrones
hacía el complejo que tiene una mayor afinidad por los mismos
Los electrones a través del complejo
de la cadena respiratoria se unen a los complejos I, III y IV para bombear
protones al espacio intermembrana, creando así un gradiente electroquímico en
este espacio, los protones tienden a rotar de regreso al sustrato y estabilizar
el gradiente en ambos lados. de la membrana mitocondrial interna,
permitiéndoles pasar a través del complejo ATPasa, cuya estructura se basa en
las subunidades F1 y F0. La subunidad F0 forma un canal por el que pasan los
protones, mientras que la subunidad F1 es el sitio de formación de las
moléculas de ATP a partir de ADP y Pi, por lo que cabe recordar que tras su
paso por este canal se genera energía protónica que puede ser liberada por el
sustrato (ADP y Pi). Debe tenerse en cuenta que la energía obtenida de la
conversión de protones es en realidad la energía contenida en el ATP. Después
de recibir las moléculas ATP, se pueden usar en una variedad de procesos
fisiológicos que lo requieren que funcionen bien y mantengan un balance de vida
para una persona.
3.1
Fisiopatología
Existen tejidos en el organismo que
requieren de un metabolismo oxidativo adecuado para brindar acceso a la energía
necesaria para llevar a cabo sus funciones de manera eficiente, estos tejidos
están gobernados por el sistema nervioso central, en el cual los ganglios
basales son metabólicamente altamente activos, haciéndolos susceptible al
citoesqueleto. Así, el fallo metabólico de las células de estas estructuras se
vería significativamente reflejado en las funciones de control que realizan en
los organismos vivos (6).
Los núcleos basales (núcleo pálido,
cortical, cortical, hipotalámico y renal) son grupos de neuronas cuya función
principal es controlar el inicio, la amplitud y la velocidad del movimiento4;
en pacientes con síndrome de Leigh En niños, la incapacidad metabólica y la
necrosis de estas estructuras conduce a la falta de movimiento y, por lo tanto,
se caracteriza por una falta de movimiento o actividad disfunción motora que
resulta en rigidez, temblores y movimientos involuntarios. La disminución en la
producción de ATP que se presenta en este síndrome no se limita en sus
afectaciones al Sistema Nervioso Central, las consecuencias de esta disminución
de energía se ven reflejadas en las manifestaciones clínicas propias del
Síndrome de Leigh.
3.2
Manifestaciones
clínicas
Los defectos en la cadena respiratoria mitocondrial dan como resultado una reducción en la producción de energía en forma de ATP, afectando a múltiples órganos, aunque el órgano más dependiente de la producción de ATP sería el que más defectos presenta (sistema nervioso central, músculo esquelético, corazón, órganos endocrinos y riñones). La esclerosis múltiple puede presentarse con síntomas clínicos característicos. También es común en varios síndromes clásicos compuestos por diferentes grupos de síntomas.
Sin embargo, estas enfermedades son
genética y clínicamente heterogéneas, por lo que el cuadro clínico varía con la
edad, los síntomas, la gravedad, el pronóstico o la tasa de progresión de la
enfermedad. También puede haber una alta variabilidad clínica dentro de una
misma familia. Además, la misma mutación puede causar múltiples fenotipos o el
mismo fenotipo puede ser causado por diferentes mutaciones. Esta alta
heterogeneidad clínica se explica principalmente por el control genético dual
de la fosforilación oxidativa y las características específicas de la genética
mitocondrial (7).
3.2.1
Diferentes
manifestaciones
Vamos a encontrar diferentes
manifestaciones clínicas como lo son las Crisis convulsivas, Retraso
psicomotor, Atrofia óptica, Hipotonía, Debilidad, Letargo, Vómitos, Movimientos
anormales (ataxia, temblor), Irritabilidad, Pérdida de visión y Anormalidades
respiratorias.
3.3
Enfermedades
mitocondriales primarias / enfermedades de cadena respiratoria mitocondrial
Las enfermedades mitocondriales
primarias (EM) son causadas por alteraciones en la fosforilación oxidativa
celular (sistema OXPHOS), debido a mutaciones bien en el ADN mitocondrial
(ADNmt) o en el ADN nuclear (ADNn), dando lugar a una disminución de la
producción de ATP
3.3.1
La
cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa
La cadena respiratoria está formada
por 5 complejos enzimáticos (NADH ubiquinona oxidoreductasa (CI), succinato
ubiquinona oxidoreductasa (CII, SDH), ubiquinol citocromo C oxidoreductasa
(CIII), citocromo C oxidasa (CIV) y ATP sintasa). Estos complejos están
constituidos por unas 90 subunidades en conjunto, de las cuales 13 están
codificadas por el ADNmt y el resto por el ADNn. La cadena respiratoria,
además, requiere de dos transportadores electrónicos: coenzima Q10 (CoQ) y
citocromo c.
La síntesis de
ATP se lleva a cabo en dos procesos acoplados: el transporte electrónico y el
bombeo de protones a través de la membrana mitocondrial interna hacia el
espacio intermembrana, lo que genera un gradiente electroquímico necesario para
la formación de ATP. En el proceso de transporte electrónico, los electrones
son transportados, a través de los complejos CI, CII, CIII y CIV, hasta el
oxígeno molecular, el cual se reduce a agua. CI y CII median la transferencia
de dos electrones provenientes del NADH y FADH2 (aceptor electrónico de la
oxidación del succinato en el ciclo de Krebs), respectivamente, hasta el
transportador electrónico CoQ. CoQ también puede recibir electrones,
procedentes de la beta-oxidación y de la oxidación de algunos aminoácidos, a
través de la ETF ubiquinona oxidorreductasa (8).
El CIII acepta los electrones
procedentes del CoQ reducido, y los transfiere individualmente al citocromo c,
el cual cede los electrones al CIV, que media la reducción del oxígeno a agua.
Este transporte electrónico está acoplado a la formación de un gradiente de
protones, que se genera en CI, CIII y CIV, los cuales bombean protones a través
de la membrana mitocondrial interna hasta el espacio intermembrana. La síntesis
de ATP se produce por la entrada de estos protones de nuevo a la matriz
mitocondrial a través del complejo V (ATP sintasa).
El proceso de
fosforilación oxidativa se lleva a cabo en la cadena respiratoria mitocondrial,
localizada en la membrana mitocondrial interna, y tiene un control genético
dual: por un lado, el ADNmt codifica, además de ARNribosomales (rARNs) y ARN de
transferencia (tARNs), algunos de los componentes estructurales de la cadena
respiratoria. Por otro lado, el ADNn también codifica para otros componentes
estructurales de la cadena respiratoria, y además de genes para el
mantenimiento del ADNmt, factores de ensamblaje y otros factores implicados en
la biogénesis de la cadena respiratoria, todos necesarios para su correcto
funcionamiento. Más de 100 genes en total controlan la fosforilación oxidativa,
y las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden producir un defecto en la
cadena respiratoria mitocondrial, dando lugar a una disminución de la
producción de energía en forma de ATP (9).
3.3.2
Tipos
de mutaciones y genética mitocondrial
1. Mutaciones en el ADN nuclear
Se heredan tanto
de forma recesiva como dominante. Se pueden clasificar según el tipo de genes
afectados en:
• Mutaciones en genes que codifican
subunidades estructurales de la cadena respiratoria.
• Mutaciones en genes que codifican
factores de ensamblaje.
• Mutaciones en genes que codifican
factores de traducción.
• Mutaciones en genes nucleares
relacionados con depleción del DNA mitocondrial o con deleciones múltiples del
mismo.
2. La genética del ADNmt tiene unas
características específicas:
• Herencia materna: transmisión de madres
a hijos.
• El ADNmt presenta el fenómeno de
poliplasmia. En una célula existe un número
• elevado de moléculas de ADNmt que
puede variar en número dependiendo del
• tejido.
• Heteroplasmia y segregación mitótica:
presencia de ADN mitocondrial mutado y normal en la misma célula, al dividirse
la célula mitocondrias se distribuyen al azar por lo que las células hijas
tendrán un número variable de mitocondrias mutadas y normales.
• Efecto umbral: El fenotipo dependerá
del porcentaje de ADN dañado que exista en la célula; es decir, del grado de
heteroplasmia de una mutación. Cuando el número de moléculas de ADNmt mutadas
es pequeño, el ADNmt normal es capaz de mantener la función mitocondrial. Sin
embargo, cuando el número de copias de ADNmt mutado sobrepasa un umbral
determinado, la producción de ATP puede llegar a estar por debajo de los
mínimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos, llevando al
desarrollo de patología mitocondrial.
Al igual que
ocurría con los genes nucleares, también se pueden clasificar las mutaciones
del ADN mitocondrial en varios tipos:
• Reordenamientos: duplicaciones y
delecciones.
• Mutaciones de un solo nucleótido, que
afectan a genes que codifican para las subunidades de la cadena respiratoria.
• Mutaciones en los genes que codifican
tARNs.
• Mutaciones en los genes que codifican
rARNs.
4
CONCLUSIÓN
De acuerdo con lo
investigado, podemos concluir que la enfermedad de Leigh es un trastorno
neurológico degenerativo, que tiene como prioridad la afección del sistema
nervioso central (SNC), la cual va generando diversos tipos de síntomas
neurológicos/psiquiátricos. Se produce debido a los defectos que puedan
presentar las enzimas que se encuentran involucradas y en función en el
metabolismo energético aeróbico y el ciclo de Krebs. Una de las causas
principales por la cual se produce dicho síndrome, se debe por la deficiencia
del complejo mitocondrial I.
Se encuentra
relacionado aproximadamente por 85 mutaciones de carácter desigual, con
afinidad a los genes mitocondriales, produciendo una alteración dentro de su
función y reflejando un metabolismo energético deteriorado (Cadena respiratoria
deteriorada), y por consiguiente de la Fosforilación oxidativa; además posee
una clínica inespecífica. La disminución en la producción de ATP que se
presenta en este síndrome no se limita en sus afectaciones al SNC, las
consecuencias de esta disminución de energía se ven reflejadas en las
manifestaciones clínicas propias del Síndrome de Leigh.
Hay que tener en
cuenta que dicha enfermedad es de enfoque mitocondrial, debido a esto son
denominadas enfermedades genéticas heterogéneas, la cual nos da a entender que
poseen una íntima relación con las deficiencias en la producción de energía,
generando así una gran heterogeneidad clínica, disfunciones multitisulares, lo
cual conllevan a la perturbación del Ciclo de Krebs y sus diversas rutas
metabólicas. El trastorno del ciclo de Krebs se producirá debido a la ausencia
del: Complejo Piruvato Deshidrogenasa y el Complejo I – IV de la cadena
respiratoria.
Debido a la
ausencia de estos complejos, se va a generar una combustión de rutas
catabólicas de moléculas (carbohidratos, ácidos grasos, proteínas), formando
intermediarios energéticos (NADH Y EL FADH2), la cual serán oxidados en la
cadena respiratoria para así lograr obtener ATP para la proporción de energía.
En esta enfermedad se encuentra ausente el complejo Piruvato Deshidrogenasa,
produciendo la oxidación del Acetil CoA, perturbando la síntesis del ATP. La
Acetil CoA se oxidará, siendo un compuesto de alta energía, pasando a CO2 Y
H2O, por las reacciones del ciclo equivalentes reductores (NADH Y FADH2).
Consecuente a
esto, se producirán los transportes de los complejos I O II (Depende del
reductor), pasando al Ubiquinona y en el complejo III, los electrones se
entregan al Citocromo C1, llegando al complejo IV, teniendo como resultado como
producto final el agua. Finalmente, en la subunidad F1 se genera la producción
de ATP. Lamentablemente aún no se ha confirmado la existencia de terapias
especializadas para el manejo correcto del síndrome de Leigh,
consiguientemente, existen recomendaciones para el tratamiento, administradas
en relación con los síntomas que padezca un paciente. Uno de los tratamientos
más utilizados es la administración de Vitamina B1 (Tiamina) o sus derivados,
gracias a esto los pacientes llegan a una gran mejoría sintomática transitoria,
produciendo el freno del progreso de esta patología.
Concluyendo con
el trabajo, podemos decir que, en su aspecto clínico, el síndrome de Leigh conduce
a una función mitocondrial inadecuada. Las mutaciones genéticas en el ADN
mitocondrial interceptan con sus fuentes de energía que harían trabajar las
células en el área del cerebro que ejerce un papel importante, en estos
movimientos motores. Tomando en cuenta que su función principal mitocondrial es
sintetizar energía por medio de la glucosa y ácidos grasos dando como resultado
la moneda energética denominada Adenosín Trifosfato (ATP), promoviendo
funciones metabólicas de aquella célula. Si existiese una alteración de esto,
podemos determinar que las mutaciones genéticas en el ADN mitocondrial
producirán diferentes consecuencias en el paciente que la padezca, por la falta
crónica de la energía de estas células, llevará a una decadencia progresiva de las
funciones motoras y al SNC en general.
5 BIBLIOGRAFIAS
1.
Camacho J. Síndrome de Leigh;
la vida en una cadena. Medicina e Investigación. 2017; 3(1).
2.
García J, Basterreche N.
Enfermedad de Leigh: a propósito de un caso tratado con litio. Elsevier. 2018;
14(2).
3.
Van Den Ouweland JMW, De Klerk
JBC, Van De Corput MP, Dirks RW, Raap AK, Scholte HR, etal. Characterization
of a novel mitochondrial DNA deletion in a patient with a variant of
thePearson marrow-pancreas syndrome. Eur J Hum Genet. 2019.
4.
Pereira J. TITI. [Online];
2018. Acceso 19 de Febrerode 2022. Disponible en: https://infotiti.com/2018/05/sindrome-de-leigh/
5.
Cardona G. MAPFRE. [Online];
2020. Acceso 19 de Febrerode 2022. Disponible en: https://www.salud.mapfre.es/enfermedades/neurologicas/enfermedad-leigh-encefalomiopatia-necrotizante/#:~:text=S%C3%ADntomas%20de%20la%20Enfermedad%20de%20Leigh,-El%20s%C3%ADntoma%20infantil&text=Retraso%20en%20el%20desarrollo%20motor,beb%C3%A9s%2C%20dific.
6.
Pereira J. TITI. [Online];
2018. Acceso 19 de Febrerode 2022. Disponible en: https://infotiti.com/2018/05/sindrome-de-leigh/.
7.
Mallo J, Castañón L, Herrero
B, Robles B, Goded F. Síndrome de Leigh con déficit de los complejos I, III y
IV de la cadena respiratoria mitocondrial. analesdepediatria. 2018; 62(2).
8.
Pérez M, Boue A, Boue A,
Martínez M, Cruz L. Actualización sobre el tema de enfermedades
mitocondriales. SciELO. 2020; 19(3).
9.
Solano A, Playán A.
Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano. Salud pública Méx. 2019;
43(5).
10.
Lee JS, Yoo T, Lee M, Lee Y,
Jeon E, Kim SY, et al. Genetic heterogeneity in Leigh syndrome: Highlighting
treatable and novel genetic causes. Clin Genet. 2020;(November 2019):586–94.
